每经记者 林姿辰 每经编辑 魏官红
“合成致死”赛道是当下最火热的肿瘤赛道之一。
所谓“合成致死”，是指细胞中的两个基因，其中任何一个单独突变或者不发挥作用时，都不会导致细胞死亡；而二者同时突变或不能表达时，就会导致细胞死亡，利用该原理可实现选择性杀伤肿瘤细胞而不对正常体细胞产生影响。
它也是目前最“卷”的赛道，《每日经济新闻》记者统计，布局的企业既包括阿斯利康、辉瑞、GSK等跨国药企，也有石药集团、先声药业等国内头部企业。
但是，这一赛道至今还没有跑出胜者，甚至在10多种靶点里，还有一些没被验证能够成药。
很多人曾在生物课本上读过黑腹果蝇的故事：1922年，美国遗传学家Calvin Bridges发现，当某两个特定的基因同时突变失活时，会导致果蝇的死亡；而这两个基因单独任何一个突变失活，都不会给果蝇带来致命的伤害。这就是“合成致死”效应最早的起源。
直到2014年，全球首个按照“合成致死”理念设计的抗癌药物才真正诞生。此后，无数药企跟随阿斯利康的脚步，踏上研发PARP（多聚ADP核糖聚合酶）抑制剂的征途。
而这只是合成致死的相关靶点之一。据《每日经济新闻》记者梳理，目前合成致死相关靶点已经超过10种。11月19日，国内一家拥有合成致死管线的药企人士对记者表示，后续还会有很多新靶点出现，其中很多在10多年前就已经被发现了，但只有在AACR（美国癌症研究协会年会）这样的国际会议上公布，才算真正成为靶点，进入业界眼帘。
“合成致死”赛道已知靶点超过10种
图片来源：每经记者根据公开资料制图
近日在小红书平台发布融资帖子的Biotech（生物科技公司），就在默默开发新靶点药物。据该公司的药物合成研究员何力（化名）向记者介绍，目前国内药企基本都在做单一靶点，他所在的公司开发了ATR/ATM双靶点抑制剂，属于1.1类创新药，其化学结构属国际首创。
对这款潜在的First-in-Class（首创）新药，投资人却兴趣不大。11月19日，一家研发合成致死药物的头部药企的技术负责人王波（化名）告诉《每日经济新闻》记者，尽管赛道靶点很多，但已成功上市的只有PARP抑制剂；即便从广义的合成致死看，也只多了一款EZH2抑制剂，后者的原研公司是Epizyme，该药物已在美国获批用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤、上皮样肉瘤等多种癌症，国内首个申报上市的国产EZH2抑制剂来自恒瑞医药，在今年10月申报上市（备注：目前的EZH2抑制剂上市药物在开发时并不是以合成致死策略开发的，所以现在的应用场景并不是合成致死）。
全球范围内批准上市的6款PARP抑制剂
图片来源：每经记者根据公开资料制图
合成致死机制的在研药物中，临床试验适应症多以晚期实体瘤为主。王波称，基于机制原理，药物并不对一个癌种的所有晚期患者起作用，而是对特定基因发生突变的特定癌种患者起作用。这是因为癌细胞对基因中的一个基因已经有缺陷了，此时再抑制住另一个相关的靶点，就能在不影响正常细胞功能的基础上选择性杀伤癌细胞。这也是这个机制最大的优势。
因此，2014年阿斯利康开发的PARP抑制剂奥拉帕利在美国获批，成为全球首款利用合成致死机制开发的抗癌药物后，赛道的投资热情被点燃了。
但行业内也出现了一些负面消息。2022年8月，阿斯利康因不良反应叫停了WEE1抑制剂Adavosertib的研究。彼时，Adavosertib已经进入了2项临床研究，包括与PD-1 Imfinzi联合应用治疗实体瘤的一期临床试验，以及一项治疗卵巢癌、实体瘤和子宫浆液性癌的二期临床试验，但药物严重的腹泻副作用以及骨髓毒性也逐渐体现。
据市场消息，2024年6月，另一家美国公司Zentalis宣布FDA（美国食品药品监督管理局）暂停了Azenosertib的3项临床研究，包括单药治疗实体瘤的I期剂量递增研究（ZN-c3-001），治疗铂耐药卵巢癌的II期ZN-c3-005（DENALI）研究以及治疗子宫浆液性癌的II期ZN-c3-004（TETON）研究，原因是在相关研究中出现两例因疑似败血症而死亡的病例。不过，今年9月，FDA已解除对该公司Azenosertib研究的部分临床暂停。
值得注意的是，WEE1不是唯一蒙受阴影的靶点。何力所在公司布局的靶点之一ATR，2022年6月1日，罗氏宣布与Repare Therapeutics就后者的ATR抑制剂Camonsertib（RP-3500）达成合作协议，双方约定了1.25亿美元的预付款和高达12亿美元的里程碑付款。但在今年2月，罗氏因产品线调整及外部因素，决定自2024年5月7日起终止关于Camonsertib（RP-3500）的合作。
对此，一位业内人士对《每日经济新闻》记者表示“单靶点都缺乏验证，双靶点确实风险太高”。王波则认为，ATR和ATM两个靶点的作用机制不同，融合在一起是否合理还有待商榷。具体来说，ATM是针对DNA双链断裂的修复，对应双链断裂的临床场景主要是放疗；ATR则是针对DNA单链断裂的修复，对应单链断裂的临床场景主要是化疗。
“这不代表那家企业做的肯定不会成功，但项目还是会比较有风险的。”王波强调。
不过，伴随着新一代药物的出现，赛道热度还在持续升高。
2021年AACR会议上，阿斯利康首次披露了第二代PARP抑制剂AZD5305的结构及早期数据。由于具有更高的特异性，AZD5305有望降低PARP抑制剂的安全性风险，优化PARP抑制剂的治疗范围，为化疗和靶向药物联合治疗提供新的机会。
2022年3月，上述药物在中国首次登记启动临床试验，这是国际多中心I/IIa期临床试验PETRA研究的中国部分，计划在国内入组40人。2024年4月，阿斯利康又在中国启动了一项国际多中心（含中国）3期临床研究，以评价AZD5305治疗转移性去势敏感性前列腺癌的有效性和安全性。
王波认为，药物的不良反应很可能源于化合物结构，而非合成致死本身。以PRMT5靶点为例，目前已有GSK3326595、JNJ-64619178等多种化合物进入临床评估，相关临床结果表明，第一代PRMT5抑制剂由于毒性限制了疗效的发挥。改变相应结构后，新一代PRMT5抑制剂在MTAP缺失细胞系中有可能获得成功。
记者注意到，在今年刚结束的2024年分子靶点和癌症治疗会议（AACR-NCI-EORTC）上，BMS旗下Mirati公布了BMS-986504（MRTX1719）首次人体试验的临床数据，该研究被大会选为LBA口头报告。而此前，国内药企先声药业的PRMT5抑制剂SCR-6277一项临床前研究结果也入选了AACR的口头报告，由此可见，学术界对这一靶点的重视程度。
记者还了解到，合成致死是目前小分子创新药研发的重点赛道，无论是百济神州、石药集团、先声药业等头部企业，还是英派药业、丹擎医药这类小企业，内部都有合成致死管线。这些管线针对的靶点既有PARP、PRMT5等热门靶点，也有WEE1、PARG等或难、或新的靶点。
“合成致死”靶点和基本信息
图片来源：每经记者根据公开资料制图
不过，该赛道的交易热还没有到来。一位关注二级市场的医药研究员认为，一般在某个赛道出现重磅产品后，国内企业会拼命地往里挖，比如最近一年交易火热的双抗，但在合成致死赛道，还没有出现这种现象。
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封面图片来源：视觉中国-VCG211357254629
